twitter
en POLSKI
eISSN: 2719-3209
ISSN: 0023-2157
Klinika Oczna / Acta Ophthalmologica Polonica
Current issue Archive Videos Articles in press About the journal Supplements Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
1/2022
vol. 124
 
Share:
Share:
Review paper

Inherited retinal dystrophies caused by RPE65 gene mutation: clinical presentation, economic and social burden

Katarzyna Jaśkowiak
1
,
Marcin Stopa
2
,
Maciej Krawczyński
3
,
Maciej Niewada
1, 4
,
Dominik Golicki
1, 4

1.
HealthQuest Spółka Komandytowa Sp. z o.o.
2.
Department of Ophthalmology, Chair of Ophthalmology and Optometry, Heliodor Swiecicki University Hospital, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland
3.
Chair and Department of Medical Genetics, Poznan University of Medical Sciences, Poznan, Poland
4.
Chair and Department of Experimental and Clinical Pharmacology, Medical University of Warsaw, Poland
KLINIKA OCZNA 2022, 124, 1: 7–15
Online publish date: 2021/12/08
Article files
- KO-00296_EN.pdf  [0.37 MB]
- KO-00296_PL.pdf  [0.36 MB]
Get citation
 
PlumX metrics:
 

INTRODUCTION

Inherited retinal dystrophies (IRD) are a group of etiologically and clinically heterogeneous diseases with a genetic back-ground. They can affect the central part of the retina (macular dystrophies) or the peripheral retina, but in its advanced form, the disease involves the entire retinal area. In addition, dystrophies can be classified depending on the photoreceptor affect-ed (into rod, cone, or cone-rod types), manifestations of the disease, or the degree of retinal atrophy. Some forms of IRD are known to coexist with other disorders, such as deafness in Usher syndrome or obesity, cognitive dysfunctions, polydactyly, hypogonadism, and kidney disease in Bardet-Biedl syndrome [1, 2].
The clinical picture is characterized by progressive reduction in the visual field range and/or deterioration of visual acuity. Depending on the type of dystrophy and the underlying mutation, the course of the disease may vary from mild forms, with patients retaining useful visual acuity up to 50–60 years of age, to severe variants leading to blindness in early childhood [3]. By the end of June 2020, over 270 genes whose mutation causes various forms of retinal dystrophy had been identified. The genes encode proteins responsible for the normal functioning of photoreceptors, retinal pigment epithelium, and other retinal cells [1, 4].

RPE65 gene mutation in the pathogenesis of retinal dystrophies

One of the well-studied genes the mutation of which leads to retinal dystrophy is the gene encoding the retinal pigment epithelium 65 kDa protein (RPE65 protein) which is present in the retinal pigment epithelium (RPE). The enzyme RPE65 (isomerhydrolase) is responsible for converting all-trans-retinol to the cis form in the visual cycle. Thus, it plays a key role in the regeneration of visual pigment and its return to photoreceptor cells [5]. A mutation in the RPE65 gene causes a deficiency of the active enzyme, resulting in the accumulation of visual cycle products in the pigment epithelium and impaired light response ability of photoreceptor cells. Ultimately, the process leads to the death of RPE cells and, as a consequence, the death of photoreceptor cells as well [6, 7]. Patients are found to have diverse types of mutations in the RPE65 gene. Fur-thermore, there is a high degree of variation in visual impairment between individuals with the same type of mutation. Cen-tral vision in childhood is affected to varying levels and may remain stable during the first three decades of life. The progressive nature of the disease, however, inevitably leads to blindness [8].

Natural progression of retinal dystrophies with RPE65 mutation

The diversity of clinical presentations of IRD and varying severity of symptoms observed in patients with the RPE65 muta-tion leads to a wide range of diagnoses [8]. If the first manifestations of the disease are related to the degeneration of rod cells and develop between the ages of 5 and 30, patients are most commonly diagnosed with retinitis pigmentosa (RP). The first symptom reported by patients is impaired mesopic vision, occasionally accompanied by decreased peripheral vision. As the disease advances, the cone cells, which are critical for visual acuity and color discrimination, also become affected. The disease gradually progresses to severe visual disturbances or complete blindness due to loss of central vision [7, 9]. In another type of disease, with an early onset and more rapid progression, Leber congenital amaurosis (LCA) is most commonly diagnosed. In patients with LCA, the dystrophy affects both rods and cones, with symptoms appearing immediately after birth. Affected children experience severe visual disturbances or blindness which can develop as early as by 6 months of age [8, 10].
Regardless of the clinical diagnosis, the biallelic RPE65 mutation causes a loss of light perception as the disease progress-es. As the patients age, their visual acuity deteriorates and the field of vision is reduced, and structural changes develop within the lens, macular retina, optic disc, and retinal blood vessels. From about 14 to 15 years of age, severe visual impair-ment is diagnosed according to the criteria adopted by the International Council of Ophthalmology (ICO). By the age of 18, more than half of patients meet the U.S. legal criteria for blindness [8, 11].

Case report of patient with LCA and biallelic RPE65 gene mutation

A 10-year-old boy with a genetically confirmed biallelic homozygous RPE65 mutation (RPE65 c.1451G>T) presented with significant deterioration of visual acuity, impaired mesopic vision, narrowing of the visual field, and nystagmus since the age of 5 months. Visual acuity in the right eye was determined as hand motion, and in the left eye it was assessed as 1/50. The intraocular pressure was normal bilaterally. On slit-lamp examination, the anterior segment appeared normal, with no abnormalities seen in the vitreous. The fundus revealed multiple fine-spotted atrophic changes, macular retinal atrophy, vascular attenuation, and pale optic nerve disc (Figure 1). Horizontal retinal scans obtained by spectral-domain optical co-herence tomography (SD-OCT) revealed areas of significant photoreceptor atrophy and thinning of the outer retinal layers as well as increased signal penetration into the choroid due to defects in the RPE layer (Figure 2). In view of the deficiency in the production of RPE65 protein, the natural course of the disease is expected to lead to further progression of symptoms and deterioration of visual parameters.

EPIDEMIOLOGY

Data on the epidemiology of IRD caused by the RPE65 mutation as a sole disease entity are limited and usually encompass a variety of clinical diagnoses. As reported by Chung et al, patients with a biallelic mutation of the RPE65 gene undergo diag-nostic work-up for suspected LCA (approximately 50% of cases) or RP (8%) at their first clinical visit. Both LCA and RP are classified as rare diseases [12].
Retinitis pigmentosa (RP) is included among the most common forms of IRD [13]. Studies conducted across Europe show that the prevalence of RP in different countries ranges from about 1/8.3 thousand in Spain [14] to 1/3.9 thousand in Den-mark [15]. RP is seen predominantly among individuals over the age of 65 [16]. The prevalence of RPE65 mutations in the European population of patients with RP has been reported to range from approximately 1% in France [17] to 1.6% in the Netherlands [18] (table I).
Leber congenital amaurosis is a rare genetic disorder with a prevalence estimated at between 1/81,000 of the population in the United States [19] to 1/42,000 in Denmark [20]. The percentage of LCA patients with the RPE65 mutation varies signif-icantly depending on the region of study. In Europe, it has been found to range from 2% in Germany to 22% in the Netherlands [21-22] (Table I). Data on the number of newly diagnosed LCA cases are very limited. The average incidence is estimated to be about 1/75,000 people per year [23].
Detailed data on the epidemiology of IRDs, including those triggered by the RPE65 gene mutation, are not available in Po-land. In their study, Seroczyńska et al. [24] found that among individuals under 24 years of age who are members of the Polish Association of the Blind, retinal degeneration was the underlying cause of blindness and significant deterioration of vision in 7.45% of those born between 1999 and 2004 [29]. In a cross-sectional study conducted on a population over 35 years of age (mean age of subjects: 60 years), retinal diseases were observed in 9% of subjects, with RP accounting for 1% of these cases [25].
Based on epidemiological data for European countries, the average prevalence of RP and LCA in the population is about 0.02% and 0.002%, respectively. It can be assumed that the current number of patients with RP and LCA in Poland is ap-proximately 7,700 and 770, respectively. Based on the average prevalence of the RPE65 mutation in patients with RP and LCA reported in European sources (Table I), there may be a total of approximately 140 patients with this mutation living in Po-land.

THERAPEUTIC OPTIONS

The therapeutic management of IRD relies primarily on symptomatic treatment, monitoring of patient condition, educa-tion, and rehabilitation. To slow down the progression of retinal degeneration, patients are advised to ensure appropriate photoprotection and use dark tinted spectacles and yellow and orange filters which additionally improve contrast vision. With the aim of improving visual acuity, patients use individually optimized low-vision aids including magnifying glasses and magnifiers. Individuals with very severe visual impairment may rely on electronic devices providing high image magnification capacity. In inherited retinal disorders, genetic counseling and patient education are the only prophylactic methods available [3, 26].
Advancements in molecular biology techniques have contributed to the identification of mutations underlying the development of the disease, which represent potential therapeutic targets in this group of patients. In late 2018, the European Medicines Agency approved the first gene therapy indicated for patients with IRD caused by biallelic mutation of the RPE65 gene. The goal of treatment is to halt the progression of the disease by delivering a healthy version of the RPE65 gene to the retinal pigment epithelial cells using the viral gene transfer vector voretigene neparvovec. The treatment restores normal visual cycle and inhibits disease progression [27, 28]. Aside from gene therapy, no approved treatment is available for inhibiting the progression of retinal dystrophy in patients with biallelic RPE65 mutation.

ECONOMIC BURDEN

Based on the pharmacoeconomic typology, costs that can be measured in monetary units are divided into direct medical and non-medical costs, as well as indirect costs which are understood as referring to resources lost due to the disease and its effects [29]. The economic consequences of visual disturbances, including vision loss, arise from direct medical costs associ-ated with diagnosis and treatment or prevention of potential future health effects such as visual impairment and blindness. Direct non-medical costs comprise expenses related to home adaptation to the needs of individuals with visual dysfunction, as well as costs of transport and professional care. Indirect costs (lost productivity) are linked to sickness absence, and re-duced or lost work, both among patients with vision loss and their caregivers [30].
Visual disturbances in patients with the RPE65 gene mutation occur as early as in the first decade of life. The patients constitute a heterogeneous population with varying degrees of visual impairment, from moderate to complete vision loss [8]. Data on the economic burden associated with IRD caused by the RPE65 gene mutation are very scanty. The present study analyzes data on the economic burden seen from a broader perspective, i.e., IRD regardless of the genetic cause or loss of vision irrespective of etiology.

Direct medical costs

Direct medical costs refer to the actual expenses associated with the diagnosis, treatment and rehabilitation of patients with a given health condition that are incurred by the healthcare system [34]. Based on the American data, the costs of outpatient visits in the population of patients with RP account for approximately 70% of total annual direct medical costs [31]. Outpatient visits among patients with RP are related not only to diagnostic management, selection and adjustment of medical devices for the visually impaired (low-vision aids), and visual rehabilitation, but also to comorbidities including hearing disorders and nervous system conditions such as depression. Other carriers of direct medical costs include hospitali-zations (17% of direct medical costs) and medication costs (12%) [36].
Visual disturbances entail costs resulting from the patient’s disability, i.e. vision rehabilitation, and the treatment of depression and injuries caused by physical trauma or falls [32]. Based on the findings of an American study [33], progres-sive vision loss is associated with a 1.5 times greater risk of depression and injury, and a 2.5-3 times higher frequency of emergency care utilization and hospital admissions compared to the population without visual impairment. Direct medical costs not related to ophthalmic treatment may constitute approximately 36% of excess costs in the population of patients affected by various levels of visual dysfunction (from moderate visual impairment to blindness) compared to the non-visually impaired population [38]. Direct medical costs also include expenses associated with the provision of low-vision aids, such as magnifiers, monoculars, therapeutic filters, and white canes. In addition, visually impaired individuals increasingly use magni-fier apps on their smartphones. The frequency of using low-vision assistive devices is the highest among patients with mod-erate visual impairment (approximately 46%) and the lowest among the blind (24%) [34].
Data on resource utilization and hence medical costs associated with IRD in Poland are very limited and cumulative for the general groups of retinal diseases. According to the National Health Fund (NFZ) data, in 2016 Polish patients with visual impairment caused by retinal and vitreous conditions (excluding age-related macular degeneration) were treated predomi-nantly within the system of specialist outpatient healthcare. The number of visits to ophthalmology outpatient clinics reached approximately 800,000, which was almost 30 times higher than the number of hospitalizations due to the same causes [35].
Regarding low-vision assistive devices, public funding currently covers near and distance glasses, magnifiers, monoculars, magnifying glasses, and binocular glasses. In 2019, the cost of reimbursement of these devices reached approximately PLN 23.5 million [36].

Direct non-medical costs

Direct non-medical costs are defined as actual costs incurred by the healthcare sector to support the process of delivery of medical services but are not related to diagnosis, treatment or rehabilitation [34, 37]. Among the visually impaired, direct non-medical costs refer to expenses associated with devices and aids facilitating communication and mobility, home adapta-tions, professional home-based patient care, and patient transport [38, 39]. This cost group also includes social benefits, such as disability pensions, sickness benefits, and rehabilitation benefits [34].
Formal home-based patient care, when covered by the healthcare sector in a given country, typically represents the largest component of non-medical costs generated in the population with visual disturbances [43, 40]. In France, average annual costs of formal care accounted for 78% and 93% of annual non-medical costs in the blind and visually impaired popu-lations, respectively. At the same time, the spending on mobility and communication aids and specialized computer software accounted for 20% of non-medical costs in the visually impaired population and 5% among the blind [43].
No data were found that would allow for the estimation of resource consumption and direct non-medical costs associated with IRD (including RPE65 gene mutation-related IRD), in Poland. The only data available on non-medical direct costs are so-cial benefit expenses incurred due to eye diseases. An analysis of costs from the viewpoint of public finances extends the public payer perspective to include costs incurred by the Social Insurance Institution (ZUS) or the State Fund for Rehabili-tation of the Disabled (PFRON) [34]. Overall, in 2018 ZUS spent a total of PLN 693.7 million on social benefits related to the diseases of the eye (ICD-10: H00–H59) [41]. More than 60% of ZUS spending in 2018 was on disability benefits, and 18% related to sickness absence costs.

Indirect costs

Visual disturbances and vision loss are associated with a loss of productivity resulting from short-term sickness absence from work (absenteeism) or long-term cessation of work following retirement due to disability. Indirect costs also include lost productivity among informal caregivers of visually impaired individuals. Indirect costs indicate production losses which reflect the economic burden incurred by the society as a whole [34].
In their study, Chakravarthy et al. [42] applied three different methods to estimate lost productivity due to blindness and moderate to severe visual impairment in 28 European Union countries, including Poland. Depending on the estimation method used, the total cost of productivity loss associated with blindness in Europe was approximately EUR 7.8–17.3 billion, based on the most and least conservative assumptions, respectively. At the same time, indirect costs attributed to blindness in Poland have been estimated at EUR 240–510 million per year. The costs of lost productivity in the population of patients with moderate and severe visual disturbances were slightly higher, amounting to approximately EUR 18.0–39.2 billion for 28 European countries combined (between EUR 0.74 and 1.55 billion in Poland). The average indirect cost per one blind or visu-ally impaired person in Europe per year is estimated at between EUR 20.2 and 56.5 thousand [47].
Data on the cost of lost productivity due to IRD caused by the RPE65 gene mutation in Poland are limited. The available ZUS data relating to sickness absenteeism are cumulative and allow for the estimation of general indirect costs associated with absenteeism associated with visual disturbances. According to ZUS data, other retinal disorders (ICD-10 H35), visual disturbances (H53) as well as blindness and low vision (H54) caused a total of 34.8 thousand days of sickness absence in adults and 6 thousand days of absence due to childcare [43, 44]. The sickness absence of adult patients and caregivers re-sulted in indirect costs of PLN 52.5 million and 2.5 million, respectively [34, 42, 45]. The dominant item in the structure of indirect costs was the cost resulting from the patients’ own illness due to other retinal disorders (77%), and in the case of children’s caregivers – due to visual impairment (81%).
According to ZUS data, a total of 1,900 certificates of incapacity for work were issued in 2019 to patients diagnosed with conditions discussed in the present study, of which 15% were related to first-time disability pensions. A significant propor-tion of certificates of temporary incapacity for work were issued for a period exceeding 12 months, including 76% first-time certificates and 93% subsequent certificates [46]. Thus, visual disturbances and blindness cause predominantly long-term or permanent incapacity for work. A person who has retired due to disability generates indirect costs until the end of the productive period or until a new employee is found in their place [34].

Costs of informal care

Blind or visually impaired individuals, regardless of the etiology of their disease, require varying degrees of care and sup-port from others. Most often, the caregivers of such patients are individuals in their immediate environment [47, 48]. Providing care to ill/disabled individuals represents a cost from the caregiver’s perspective because the time they dedicate to care could be otherwise spent working. Consequently, caregivers generate indirect costs understood as lost productivity [34, 42]. According to a Portuguese study, approximately 40% of patients with visual disturbances receive informal care, and those with poorer visual acuity are more likely to require a caregiver. The average number of hours spent on informal care per year is 470, which translates into an average annual cost of EUR 3.1 thousand per one blind person [49]. In Ireland, the average cost of informal care provided to a blind person has been estimated at approximately EUR 11.7 thousand per year, and it was 2.6 times higher compared to the lost productivity of a single blind person per year [50].

Total costs

The only identified study estimating the economic burden attributable to vision loss in patients with the RPE65 mutation is the analysis carried out by Viriato et al. based on the UK data [37]. The total lifetime cost of vision loss due to the RPE65 mutation per patient has been estimated at GBP 1.6 million and GBP 1.8 million, assuming the onset of vision loss at the age of 3 or 18, respectively. The authors of the analysis note that the actual cost may be higher, as it is not possible to estimate all categories of both medical and non-medical costs. The combined costs of education, benefits, and other types of publicly funded assistance account for approximately 50% of total annual costs per blind person aged <18 years. Assuming that the onset of vision loss occurs at the age of 18, approximately 70% of the patient’s lifetime costs are indirect costs due to lost productivity of the patient and caregivers, while 20% are direct medical costs (figure 3) [37].
The observed high proportion of indirect costs in total costs arises from the fact that individuals with the RPE65 mutation have a significantly limited ability to undertake work and need to be cared for by others.

IMPACT ON QUALITY OF LIFE (UNQUANTIFIABLE COSTS)

Data on the quality of life in patients with IRD caused by the RPE65 mutation are limited. For this reason, the analysis in-volved the data of patients with inherited retinal degenerations regardless of the type of causative mutation, and blind peo-ple who lost their vision for any reason. The rationale for this approach is that most patients with the RPE65 gene mutation lose their vision in early adolescence.
One of the instruments used to measure quality of life in patients with visual impairment is the National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). The NEI VFQ-25 consists of 25 questions evaluating a range of aspects including general health, vision, social functioning, mental health, difficulties in performing normal activities, and independence [51, 52]. NEI VFQ-25 questionnaire scores range from 0 to 100 (representing the highest quality of life) [53]. In patients with RP, the average NEI VFQ-25 score is 50–68 [54, 55, 56, 57] – similarly to patients with cataract (score of 66) or glaucoma (score of 68.9) [58, 59] (figure 4). A statistically significant deterioration in quality of life as measured by the NEI VFQ-25 question-naire in patients with RP has been found to correlate with the residual visual field of < 20 degrees and logMAR visual acuity of < 0.3 [60].
Retinitis pigmentosa has a significant adverse effect on the performance of activities of daily living which are dependent on peripheral vision, such as driving at night, walking in low light conditions, identifying faces from a greater distance, and seeing objects outside the central visual field [61]. The most challenging tasks for patients with IRD are related to moving around in dim or excessively bright light, both indoors and outdoors, and steering clear of obstacles outside the central visual field [62].
Visual disturbances have a major impact on patients’ mental health. Research findings show that visual dysfunction is a cause of depression and anxiety. In a French study, anxiety was observed in 37% and depression in 16% of subjects in the RP population, compared to 9% and 2% in the non-RP population, respectively [60]. The percentage of patients with RP suffering from depression may be even higher, reaching up to 26% [63, 64].
Patients with visual dysfunction, including IRD, are known to experience limitations in performing the activities of daily living (ADL). Compared to people with normal vision, those with blindness are between 3 and 11 times more likely to require assistance from others in such activities as shopping, eating, and getting around [65]. In an American study, the average time spent by family members caring for a blind person has been found to be approximately 4.3 hours per day. Caregivers respon-sible for the close monitoring of blind persons for over 2.5 hours per day have been found to face a three-fold increased risk of depression [66].
Polish data on the quality of life of patients with IRD are sparse. A study conducted in Lower Silesia aimed to assess the overall quality of life of people with visual disturbances [67] on the basis of qualitative methods, group interviews, and questionnaires. The study involved patients with varying degrees of visual impairment ranging from correctable visual de-fects to complete blindness. Of those surveyed, 40% were concerned about their vision because of disease progression, non-acceptance of their condition, high level of inconvenience, and lack of prospects for an improvement in vision [72].

CONCLUSIONS

Inherited retinal degeneration caused by a mutation in the RPE65 gene is a severe, progressive disease leading to near to-tal blindness as early as in the preschool age or by the second to third decades of life. The data presented above suggest with a high degree of probability that an early onset of disease symptoms and rapid progression leading to vision loss result in a negative impact on the well-being and social and occupational functioning of individuals with the RPE65 mutation throughout their future life.
Polish reports on the economic burden associated with IRD caused by the RPE65 gene mutation are scanty. NFZ and ZUS data show that patients with IRD generate direct medical and non-medical costs, including expenses associated with social benefits. Similarly to other countries, short-term absenteeism and patients’ premature exit from the labor market lead to reduced productivity and labor supply. Ultimately, this translates into a decrease in generated GDP and impaired GDP growth rate. Based on the World Health Organization (WHO) estimates, vision loss due to causes other than glaucoma, cataract, refractive errors, and age-related macular degeneration accounted for a total of 37,100 disability-adjusted life years (DALYs) lost in Poland in 2016 [68].
As shown by multiple analyses, a large proportion of costs is associated with the incapacity for work and the dependence of visually impaired people on other people. In IRD caused by the RPE65 mutation, lost productivity among patients and their caregivers is the major component of total costs. Therefore, it is crucial to implement strategies to help the blind and visually impaired to stay in the labor market. To achieve this goal, it is necessary to ensure access to technologies potentially reduc-ing the number of cases of blindness and visual disturbances, which will contribute to decreasing the burden on the health and social care systems, and help improve the quality of life of patients.

References



WSTĘP

Dziedziczne dystrofie siatkówki (inherited retinal dystrophies – IRD) stanowią zróżnicowaną, zarówno pod względem etiologicznym, jak i klinicznym, grupę chorób o podłożu genetycznym. Dystrofie mogą dotyczyć centralnej (dystrofie plamki) lub obwodowej części siatkówki, jednak w zaawansowanej postaci choroba obejmuje cały jej obszar. Ponadto, można je podzielić na grupy w zależności od typu fotoreceptora, którego dotyczy zaburzenie (pręcikowe, czopkowe lub czopkowo-pręcikowe), objawów choroby lub stopnia atrofii siatkówki. Niektóre postacie IRD współwystępują z innymi zaburzeniami, takimi jak głuchota w zespole Ushera czy też otyłość, zaburzenia poznawcze, polidaktylia, hipogonadyzm i choroba nerek w zespole Bardeta-Biedla [1, 2].
Obraz kliniczny charakteryzuje się postępującym ograniczeniem zakresu pola widzenia i/lub pogorszeniem ostrości wzroku. W zależności od typu dystrofii i mutacji, będącej jej przyczyną, przebieg choroby może być różnorodny, od łagodnych postaci, pozwalających zachować użyteczną ostrość wzroku do 50.–60. roku życia, do ciężkich, prowadzących do utraty wzroku we wczesnym dzieciństwie [3]. Do końca czerwca 2020 roku zidentyfikowano ponad 270 genów, których mutacje są przyczynami różnych postaci dystrofii. Geny te kodują białka odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie fotoreceptorów, nabłonka barwnikowego i innych komórek siatkówki [1, 4].

Mutacja genu RPE65 w patogenezie dystrofii siatkówki

Jednym z dobrze poznanych genów, którego mutacja prowadzi do dystrofii siatkówki jest gen kodujący białko RPE65 (retinal pigment epithelium 65 kDa protein), występujące w nabłonku barwnikowym siatkówki (retinal pigment epithelium – RPE). Enzym RPE65 (izomerohydrolaza) odpowiedzialny jest za przekształcenie formy całkowicie-trans retinalu do formy cis w cyklu wzrokowym. Odgrywa więc kluczową rolę w regeneracji pigmentu wzrokowego i jego powrocie do komórek fotoreceptorowych [5]. Mutacja genu RPE65 powoduje niedobór aktywnego enzymu, co prowadzi do gromadzenia się w nabłonku barwnikowym produktów przemian cyklu wzrokowego i upośledzenia zdolności komórek receptorowych do odpowiedzi na światło. Ostatecznie dochodzi do obumierania komórek RPE, a w konsekwencji fotoreceptorów [6, 7]. U chorych stwierdza się różne rodzaje mutacji genu RPE65 oraz duży stopień zróżnicowania zaburzeń widzenia pomiędzy osobami posiadającymi taki sam rodzaj mutacji. Widzenie centralne w dzieciństwie jest zaburzone na różnym poziomie i może pozostać stabilne przez pierwsze trzy dekady życia. Postępujący charakter choroby jednak nieuchronnie prowadzi do ślepoty [8].

Naturalny przebieg dystrofii siatkówki z mutacją RPE65

Zróżnicowanie objawów klinicznych IRD i ich nasilenia obserwowane u chorych z mutacją RPE65 jest przyczyną stawiania różnorodnych diagnoz [8]. Jeżeli pierwsze objawy choroby związane są ze zwyrodnieniem pręcików i występują między 5. a 30. rokiem życia, wówczas klinicznie najczęściej diagnozowane jest zwyrodnienie barwnikowe siatkówki (retinitis pigmentosa – RP). Pierwszym objawem u chorych jest upośledzone widzenie zmierzchowe, do którego czasem dołącza ograniczenie widzenia obwodowego. W późniejszych etapach choroby zwyrodnieniu ulegają również czopki, odpowiedzialne za ostrość wzroku i widzenie barwne. Choroba stopniowo postępuje do ciężkich zaburzeń widzenia lub całkowitej ślepoty z powodu utraty widzenia centralnego [7, 9]. W innym typie choroby, o wczesnym początku i szybszej progresji, diagnozowana jest najczęściej wrodzona ślepota Lebera (Leber’s congenital amaurosis – LCA). Wówczas dystrofia dotyczy zarówno pręcików, jak i czopków, a jej objawy występują zaraz po urodzeniu. Dzieci dotknięte chorobą cierpią na poważne zaburzenia widzenia lub ślepotę, która może się rozwinąć już przed 6. miesiącem życia [8, 10].
Bez względu na diagnozę kliniczną, bialleliczna mutacja genu RPE65 powoduje utratę percepcji światła w miarę postępu choroby. Wraz z wiekiem chorego pogorszeniu ulega ostrość wzroku i dochodzi do ograniczenia pola widzenia, a także do strukturalnych zmian dotyczących soczewki, plamki siatkówki, tarczy nerwu wzrokowego i naczyń siatkówki. Od 14.–15. roku życia stwierdzane jest ciężkie zaburzenie widzenia według kryteriów Międzynarodowej Rady Okulistyki (International Council of Ophthalmology). Ponad połowa chorych przed ukończeniem 18. roku życia spełnia prawne kryteria ślepoty według kryteriów amerykańskich [8, 11].

Opis przypadku pacjenta z wrodzoną ślepotą Lebera i bialleliczną mutacją genu RPE65

Chłopiec lat 10, z potwierdzoną genetycznie bialleliczną, homozygotyczną mutacją RPE65 (RPE65 c.1451G>T) ze znaczącym pogorszeniem ostrości wzroku, zaburzeniami widzenia zmierzchowego, zawężeniem pola widzenia oraz oczopląsem od 5. miesiąca życia. Ostrość wzroku w oku prawym wynosiła ruchy ręki przed okiem, w oku lewym 1/50. Ciśnienie wewnątrzgałkowe obustronnie prawidłowe. W badaniu w lampie szczelinowej odcinek przedni prawidłowy, ciało szkliste prawidłowe, dno oka z licznymi drobnoplamistymi zmianami zanikowymi, atrofią siatkówki w plamce, atenuacją naczyń i bladą tarczą nerwu wzrokowego (rycina 1). W skanach poziomych siatkówki, wykonanych za pomocą optycznej koherentej tomografii domeny spektralnej (spectral-domain optical coherence tomography), obecne znaczące zaniki fotoreceptorów i ścieńczenie warstw zewnętrznych siatkówki oraz nasilenie penetracji sygnału do naczyniówki wynikające z ubytków warstwy RPE (rycina 2). Ze względu na defekt produkcji białka RPE65, naturalny przebieg choroby będzie prowadził do dalszego postępowania objawów i pogorszenia parametrów widzenia.

EPIDEMIOLOGIA

Dane dotyczące epidemiologii IRD, spowodowanej przez mutację RPE65, jako jednej jednostki chorobowej, są ograniczone i najczęściej odnoszą się do różnych rozpoznań klinicznych. Jak wykazali Chung i wsp., chorzy z bialleliczną mutacją genu RPE65 na pierwszej wizycie klinicznej diagnozowani są w kierunku LCA (ok. 50% przypadków) lub RP (8%). Zarówno LCA, jak i RP należą do chorób rzadkich [12].
Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki należy do najczęściej występujących IRD [13]. Badania przeprowadzone w Europie wskazują, że rozpowszechnienie RP w poszczególnych krajach wynosi od ok. 1/8,3 tys. w Hiszpanii [14] do 1/3,9 tys. w Danii [15]. Rozpowszechnienie RP jest najwyższe wśród osób w wieku powyżej 65. roku życia [16]. Częstość występowania mutacji RPE65 w europejskiej populacji chorych z RP raportowano na od ok. 1% we Francji [17] do 1,6% w Holandii [18] (tabela I).
Wrodzona ślepota Lebera jest rzadką chorobą genetyczną, której rozpowszechnienie oszacowano na od 1/81 tys. mieszkańców w Stanach Zjednoczonych [19] do 1/42 tys. w Danii [20]. Odsetek chorych z LCA, u których występuje mutacja genu RPE65 jest bardzo zróżnicowany w zależności od regionu, w którym przeprowadzono badanie i wynosi w krajach europejskich od 2% w Niemczech do 22% w Holandii [21, 22, 23, 24, 25, 26, 27] (tabela I). Dane dotyczące liczby nowo diagnozowanych przypadków LCA są bardzo ograniczone. Szacuje się, że średnia zapadalność wynosi ok. 1/75 tys. na rok [28].
Szczegółowe dane dotyczące epidemiologii IRD, w tym tych spowodowanych mutacją genu RPE65, w Polsce nie są dostępne. Według opracowania Seroczyńskiej i wsp. [29] wśród osób do 24. roku życia, będących członkami Polskiego Związku Niewidomych, zwyrodnienie siatkówki było przyczyną ślepoty i znacznego pogorszenia widzenia u 7,45% urodzonych w latach 1999–2004 [29]. W badaniu przekrojowym przeprowadzonym w populacji w wieku powyżej 35 lat (średni wiek badanych 60 lat), choroby siatkówki odnotowano u 9% badanych, z czego RP u 1% [30].
Według danych epidemiologicznych dotyczących krajów europejskich, średnie rozpowszechnienie RP i LCA w populacji wynosi odpowiednio: ok. 0,02% i 0,002%. Można przypuszczać, że w Polsce liczba chorych z RP i LCA aktualnie wynosi odpowiednio: ok. 7700 i 770. Zakładając średnią częstość występowania mutacji RPE65 wśród chorych z RP i LCA za danymi europejskimi (tabela I), można założyć, że w Polsce może być łącznie ok. 140 chorych z tą mutacją.

MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE

Postępowanie terapeutyczne w IRD skupia się na leczeniu objawowym, monitorowaniu stanu chorego, edukacji i rehabilitacji. W celu spowolnienia postępu zwyrodnienia siatkówki, chorym zaleca się ochronę przed światłem i stosowanie przyciemnianych szkieł okularowych oraz filtrów żółtopomarańczowych, które dodatkowo poprawiają widzenie kontrastowe. Do poprawy ostrości wzroku stosowane są indywidualnie dobrane pomoce optyczne dla słabo widzących: szkła powiększające i lupy. W zaawansowanych przypadkach – elektroniczne urządzenia silnie powiększające obraz. W przypadku dziedzicznych schorzeń siatkówki jedyną dostępną metodą profilaktyczną jest poradnictwo genetyczne oraz edukacja osób chorych [3, 31].
Rozwój technik biologii molekularnej przyczynił się do zidentyfikowania mutacji odpowiedzialnych za rozwój choroby, które stanowią potencjalne cele terapeutyczne w tej grupie chorych. Pod koniec 2018 roku Europejska Agencja Leków dopuściła do obrotu pierwszą terapię genową, wskazaną dla pacjentów z IRD spowodowaną bialleliczną mutacją genu RPE65. Celem leczenia jest zatrzymanie postępu choroby przez dostarczenie do komórek nabłonka barwnikowego siatkówki prawidłowej wersji genu RPE65 za pomocą wektora wirusowego woretygenu neparwowek. Efektem leczenia jest przywrócenie prawidłowego cyklu wzrokowego i zahamowanie postępu choroby [32, 33]. Poza terapią genową dla pacjentów z bialleliczną mutacją genu RPE65 nie jest dostępna żadna zarejestrowana terapia umożliwiająca zahamowanie postępu dystrofii siatkówki.

OBCIĄŻENIE EKONOMICZNE

Zgodnie z typologią farmakoekonomiczną koszty, które można wycenić w jednostkach monetarnych, dzieli się na bezpośrednie koszty medyczne i niemedyczne oraz koszty pośrednie rozumiane jako zasoby utracone w związku z chorobą i jej konsekwencjami [34]. Ekonomiczne konsekwencje zaburzeń widzenia, w tym utraty wzroku wynikają z bezpośrednich kosztów medycznych związanych z diagnozą i leczeniem lub zapobieganiem potencjalnym przyszłym następstwom zdrowotnym, takim jak pogorszenie widzenia, utrata wzroku. Do kosztów bezpośrednich niemedycznych zaliczane są wydatki związane z dostosowaniem domu do potrzeb osób z dysfunkcją narządu wzroku, koszty transportu oraz profesjonalnej opieki. Koszty pośrednie (utrata produktywności) wynikają z absencji chorobowej w pracy, zmniejszenia wymiaru świadczonej pracy lub jej utraty, zarówno przez osoby tracące wzrok, jak i przez ich opiekunów [35].
Zaburzenia widzenia u chorych z mutacją genu RPE65 następują już w pierwszej dekadzie życia, a chorzy stanowią niejednorodną populację o różnym stopniu pogorszenia widzenia od umiarkowanego do całkowitej utraty wzroku [8]. Dane dotyczące obciążenia ekonomicznego wynikającego z IRD spowodowanej mutacją genu RPE65 są bardzo ograniczone. W pracy przedstawiono dane dotyczące obciążenia ekonomicznego wynikającego z szerszej perspektywy, tj. IRD bez względu na przyczynę genetyczną lub utraty wzroku niezależnie od etiologii.

Koszty bezpośrednie medyczne

Bezpośrednie koszty medyczne stanowią rzeczywiste wydatki związane z diagnozowaniem, leczeniem i rehabilitacją danego stanu zdrowia, które ponoszone są przez system opieki zdrowotnej [34]. Według danych amerykańskich, w populacji pacjentów z RP koszty wizyt ambulatoryjnych stanowią ok. 70% całkowitych rocznych bezpośrednich kosztów medycznych [36]. Wizyty ambulatoryjne chorych z RP związane są nie tylko z diagnostyką, wyborem i dostosowaniem wyrobów medycznych wspomagających widzenie oraz rehabilitację wzroku, ale też z chorobami współwystępującymi, takimi jak zaburzenia słuchu, czy zaburzenia układu nerwowego, w tym depresja. Pozostałymi nośnikami bezpośrednich kosztów medycznych są hospitalizacje (17% bezpośrednich kosztów medycznych) i koszty leków (12%) [36].
Zaburzenia widzenia wiążą się z kosztami będącymi pochodną niepełnosprawności chorego, tj. rehabilitacji wzroku, leczenia depresji oraz obrażeń spowodowanych urazami lub upadkami [37]. Według wyników badania amerykańskiego [38], postępująca utrata wzroku wiąże się z 1,5 razy większym ryzykiem depresji oraz urazów i jednocześnie 2,5, 3 razy wyższą częstością korzystania z opieki doraźnej i przyjęć do szpitala względem populacji bez zaburzeń wzroku. Bezpośrednie koszty medyczne niezwiązane z leczeniem okulistycznym mogą stanowić ok. 36% nadwyżki kosztów w populacji chorych obciążonych różnym poziomem zaburzenia widzenia (od umiarkowanego do ślepoty) w porównaniu z populacją bez takich zaburzeń [38]. Spośród bezpośrednich kosztów medycznych należy wymienić również koszty wyrobów medycznych wspierających narząd wzroku, takich jak lupy, monookular, filtry terapeutyczne czy też laski dla niewidomych. Osoby słabo widzące coraz częściej korzystają z aplikacji powiększających obraz, instalowanych na smartfonie. Częstość stosowania wyrobów medycznych wspierających wzrok jest najwyższa u chorych z umiarkowanym zaburzeniem widzenia (ok. 46%), a najniższa wśród osób niewidomych (24%) [39].
Dane dotyczące wykorzystania zasobów i tym samym kosztów medycznych związanych z IRD w Polsce są bardzo ograniczone i są skumulowane do ogólnych grup chorób siatkówki. Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia, w 2016 roku w populacji pacjentów z zaburzeniami widzenia z powodu schorzeń siatkówki i ciała szklistego z wyłączeniem zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem, dominowała ambulatoryjna opieka specjalistyczna. Liczba wizyt w poradniach okulistycznych wyniosła ok. 800 tys. i była blisko 30-krotnie większa niż liczba hospitalizacji z tych samych przyczyn [40].
W zakresie wyrobów medycznych wspierających wzrok, aktualnie ze środków publicznych finansowane są okulary do bliży i do dali, lupa, monookular, okulary lupowe oraz okulary lornetkowe. Koszt refundacji tych wyrobów w 2019 roku wyniósł ok. 23,5 mln zł [41].

Koszty bezpośrednie niemedyczne

Według definicji, bezpośrednie koszty niemedyczne stanowią rzeczywiste koszty ponoszone przez sektor ochrony zdrowia, które wspomagają proces świadczenia usług medycznych, ale nie są związane z diagnozowaniem, leczeniem lub rehabilitacją [34, 42]. W przypadku osób słabo widzących bezpośrednimi kosztami niemedycznymi są wydatki ponoszone na urządzenia i pomoce ułatwiające komunikację i przemieszczanie się, modyfikację domu, profesjonalną opiekę domową i transport chorego [43, 44]. Do tej grupy kosztów zaliczane są również świadczenia społeczne, takie jak renty, zasiłki chorobowe, świadczenia rehabilitacyjne [34].
Domowa opieka formalna, jeżeli jest pokrywana przez sektor ochrony zdrowia w danym państwie, zwykle stanowi największy składnik kosztów niemedycznych generowanych w populacji osób z zaburzeniami widzenia [43, 45]. We Francji średnie roczne koszty opieki formalnej stanowiły 78–93% rocznych kosztów niemedycznych, odpowiednio w populacji osób niewidomych oraz z zaburzeniami widzenia. Jednocześ- nie wydatki na urządzenia wspomagające przemieszczanie się i komunikację oraz specjalistyczne oprogramowanie komputerowe wyniosły 20% kosztów niemedycznych w populacji osób z zaburzeniem widzenia i 5% w przypadku osób niewidomych [43].
Nie odnaleziono danych pozwalających na oszacowanie zużycia zasobów i bezpośrednich kosztów niemedycznych związanych z IRD, w tym spowodowanej mutacją genu RPE65, w Polsce. Jedynymi dostępnymi danymi dotyczącymi niemedycznych kosztów bezpośrednich są wydatki na świadczenia socjalne, ponoszone w związku z chorobami oczu. Wskazanie perspektywy finansów publicznych jest rozszerzeniem perspektywy płatnika publicznego o koszty ponoszone przez Zakład Ubezpieczeń Społecznych (ZUS) czy Państwowy Fundusz Rehabilitacyjny Osób Niepełnosprawnych [34]. Ogółem, na świadczenia socjalne związane z chorobami oczu (ICD-10: H00-H59) ZUS w 2018 roku wydał łącznie 693,7 mln zł [46]. Ponad 60% wydatków ZUS w 2018 roku dotyczyło rent z tytułu niezdolności do pracy, a 18% – kosztów absencji chorobowej.

Koszty pośrednie

Zaburzenia widzenia oraz utrata wzroku wiążą się z utratą produktywności, wynikającej z krótkoterminowej nieobecności chorego w pracy (absenteizm) lub długoterminowego zaprzestania świadczenia pracy w wyniku przejścia na rentę. Do kosztów pośrednich należy również utrata produktywności po stronie opiekunów nieformalnych osób słabo widzących. Koszty pośrednie wskazują na straty produkcji, które odzwierciedlają ekonomiczne obciążenie, ponoszone przez całe społeczeństwo [34].
Chakravarthy i wsp. [47] za pomocą trzech różnych metod oszacowali utratę produktywności wynikającą ze ślepoty oraz umiarkowanego do ciężkiego zaburzenia widzenia w 28 państwach Unii Europejskiej, w tym w Polsce. W zależności od przyjętej metody oszacowania, całkowite koszty utraty produktywności w Europie z powodu ślepoty wyniosły ok. 7,8–17,3 mld EUR, odpowiednio przy przyjęciu najbardziej i najmniej konserwatywnych założeń. Jednocześnie koszty pośrednie wynikające ze ślepoty w Polsce oszacowano na 240–510 mln EUR rocznie. Koszty utraty produktywności w populacji osób z umiarkowanym i ciężkimi zaburzeniami widzenia były nieco wyższe i wyniosły ok. 18,0–39,2 mld EUR dla 28 krajów europejskich łącznie, przy czym w Polsce – 0,74–1,55 mld EUR. Średni koszt pośredni na jedną osobą niewidzącą lub z zaburzeniami widzenia na rok w Europie można oszacować na 20,2–56,5 tys. EUR [47].
Dane dotyczące kosztów utraconej produktywności w Polsce, wynikającej z IRD spowodowanej mutacją genu RPE65, są ograniczone. Dostępne dane ZUS odnoszące się do absencji chorobowej są skumulowane i pozwalają na oszacowanie ogólnych kosztów pośrednich, związanych z nieobecnością w pracy (absenteizmem) z powodu zaburzeń widzenia. Według danych ZUS inne zaburzenia siatkówki (ICD-10 H35), upośledzenie widzenia (H53) oraz ślepota i upośledzenie wzroku (H54) były przyczyną 34,8 tys. dni absencji chorobowej dorosłych i 6 tys. dni absencji z powodu opieki nad dzieckiem [48, 49]. Absencja chorobowa dorosłych i opiekunów przełożyła się na koszty pośrednie rzędu odpowiednio: 52,5 mln zł i 2,5 mln zł [34, 42, 50]. Dominującym w strukturze kosztów pośrednich był koszt wynikający z choroby własnej z powodu innych zaburzeń siatkówki (77%), a w przypadku opiekunów dzieci – z powodu upośledzenia widzenia (81%). Według danych ZUS w 2019 roku wydano łącznie 1900 orzeczeń o niezdolności do pracy z powodu analizowanych rozpoznań, z czego 15% dotyczyło rent pierwszorazowych. Znamienita część orzeczeń o czasowej niezdolności do pracy została wydana na okres powyżej 12 miesięcy – 76% dla orzeczeń pierwszorazowych i 93% dla ponownych [51]. Zaburzenia widzenia i ślepota są więc przyczyną przede wszystkim długoterminowej lub trwałej niezdolności do pracy. Osoba, która przeszła na rentę, generuje koszty pośrednie do końca okresu produkcyjnego lub do czasu znalezienia na jej miejsce nowego pracownika [34].

Koszty opieki nieformalnej

Osoby niewidome oraz z zaburzeniami widzenia, bez względu na etiologię choroby, w różnym zakresie wymagają opieki i wsparcia innych osób. Najczęściej opiekunami takich chorych są osoby z najbliższego otoczenia chorego [52, 53]. Świadczenie opieki osobom chorym/niepełnosprawnym jest kosztem z perspektywy opiekuna ze względu na poświęcenie swojego czasu, który mógłby być przeznaczony na pracę zawodową. Tym samym po stronie opiekuna generowane są koszty pośrednie, rozumiane jako utrata produktywności [34, 42]. Według badania portugalskiego ok. 40% osób z zaburzeniami widzenia korzysta z opieki nieformalnej, przy czym częściej opieki wymagają osoby z gorszą ostrością wzroku. Średnia liczba godzin przeznaczonych na opiekę nieformalną w roku wynosi 470 godzin, co przekłada się na średni roczny koszt 3,1 tys. EUR na niewidomego [54]. W Irlandii średni koszt opieki nieformalnej nad osobą niewidomą oszacowano na ok. 11,7 tys. EUR rocznie i był on 2,6 razy wyższy w porównaniu z utratą produktywności jednej osoby niewidomej w ciągu roku [55].

Koszty całkowite

Jedynym odnalezionym oszacowaniem obciążenia ekonomicznego spowodowanego przez utratę wzroku, wynikającą z mutacji RPE65 przeprowadzili Viriato i wsp. na podstawie danych z Wielkiej Brytanii [37]. Całkowity, dożywotni koszt utraty wzroku z powodu mutacji RPE65 na jednego chorego oszacowano na 1,6 i 1,8 mln funtów brytyjskich, przy założeniu wystąpienia utraty wzroku odpowiednio w wieku 3 lub 18 lat. Autorzy analizy podkreślają, że rzeczywisty koszt może być większy, ponieważ niemożliwe było oszacowanie wszystkich kategorii kosztów medycznych i niemedycznych. Koszty ponoszone na edukację, zasiłki i inne rodzaje wsparcia z finansów publicznych stanowią łącznie ok. 50% całkowitych kosztów ponoszonych w ciągu roku na osobę niewidomą w wieku < 18 lat. W przypadku utraty wzroku w wieku 18 lat ok. 70% kosztów ponoszonych przez całe życie chorego stanowią koszty pośrednie, wynikające z utraconej produktywności chorego i jego opiekunów, a 20% – bezpośrednie koszty medyczne (rycina 3) [37]. Wysoki udział kosztów pośrednich w kosztach ogólnych jest konsekwencją znaczącego ograniczenia w podjęciu pracy przez osoby z mutacją RPE65 oraz konieczności sprawowania opieki nad chorym.

WPŁYW NA JAKOŚĆ ŻYCIA (KOSZTY NIEWYMIERNE)

Dane dotyczące jakości życia u chorych z IRD spowodowaną mutacją RPE65 są ograniczone. Z tego względu przedstawiono dane dotyczące chorych z dziedzicznym zwyrodnieniem siatkówki, bez względu na rodzaj mutacji, oraz osób niewidomych, które straciły wzrok z jakiejkolwiek przyczyny. Uzasadnieniem takiego podejścia jest fakt, że większość osób z mutacją RPE65 traci wzrok we wczesnej młodości. Jednym z narzędzi służących do pomiaru jakości życia u chorych z zaburzeniami widzenia jest kwestionariusz National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Składa się on z 25 pytań odnoszących się do oceny ogólnego stanu zdrowia, oceny widzenia, funkcjonowania społecznego, zdrowia psychicznego, trudności w pełnieniu dotychczasowej funkcji oraz samodzielności [56, 57]. Wynik kwestionariusza NEI VFQ-25 mieści się w zakresie 0–100 punktów (najwyższa jakość życia) [58]. U chorych z RP średni wyniki kwestionariusza NEI VFQ-25 jest na poziomie 50–68 punktów [59, 60, 61, 62] – podobnie jak u chorych z zaćmą (66 punktów) lub jaskrą (68,9) [63, 64] (rycina 4).
Istotne statystycznie pogorszenie jakości życia mierzonej kwestionariuszem NEI VFQ-25 u pacjentów z RP koreluje z resztkowym polem widzenia < 20° i ostrością widzenia logMAR < 0,3 [65].
Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki znacząco wpływa na wykonywanie codziennych aktywności, w których istotne jest widzenie peryferyjne, takich jak jazda samochodem w nocy, przemieszczanie się przy słabym oświetleniu, rozpoznawanie twarzy z większych odległości, czy dostrzeganie obiektów spoza centralnego pola widzenia [66]. Najtrudniejsze zadania dla osób z IRD związane są z poruszaniem się w słabym lub zbyt jasnym świetle, zarówno w budynkach, jak w przestrzeni otwartej, oraz omijaniem przeszkód znajdujących się poza centralnym polem widzenia [67].
Zaburzenia widzenia mają duży wpływ na stan psychiczny chorego. Badania wskazują, że pogorszenie funkcji narządu wzroku jest przyczyną występowania stanów depresyjnych i lęku. W badaniu francuskim w populacji osób z RP lęk występował u 37% badanych, a depresja u 16%, w porównaniu z, odpowiednio: 9% i 2% w populacji bez zaburzeń widzenia [60]. Odsetek chorych z RP doświadczających depresji może być wyższy i sięgać nawet do 26% [68, 69].
Osoby z dysfunkcją wzroku, w tym z IRD, doświadczają ograniczeń w wykonywaniu czynności życia codziennego (acitvities of daily living). Niewidomi od 3 do 11 razy częściej wymagają wsparcia innych osób w czynnościach, takich jak zakupy, spożywanie pokarmów, przemieszczanie się, w porównaniu z osobami normalnie widzącymi [70]. W badaniu amerykańskim średni czas opieki przez członków rodziny nad osobą niewidomą wynosił ok. 4,3 godzin dziennie. Ponad 2,5 godziny dziennie ścisłego nadzoru nad osobą niewidomą 3-krotnie zwiększało prawdopodobieństwo wystąpienia depresji u osoby sprawującej opiekę [71]. Polskie dane dotyczące jakości życia pacjentów z IRD są nieliczne. W badaniu przeprowadzonym na terenie Dolnego Śląska oceniano ogólną jakość życia osób z zaburzeniami narządu wzroku [72] z zastosowaniem metod jakościowych, wywiadów grupowych oraz kwestionariuszy. W badaniu wzięły udział osoby ze zróżnicowanym stopniem zaburzenia widzenia: od osób z wadami podlegającymi korekcji do osób zupełnie niewidzących. Spośród badanych 40% osób martwiło się o stan swojego wzroku z powodu postępującego procesu chorobowego, braku akceptacji stanu zdrowia, dużej uciążliwości i braku perspektyw na poprawę widzenia [72].

PODSUMOWANIE

Dziedziczne zwyrodnienie siatkówki spowodowane przez mutację genu RPE65 jest ciężką, postępującą chorobą prowadzącą do niemal całkowitej ślepoty już w wieku przedszkolnym lub w 2., 3. dekadzie życia. Na podstawie przedstawionych danych można z dużym prawdopodobieństwem przypuszczać, że wczesne wystąpienie objawów choroby i szybka progresja prowadząca do utraty wzroku będą miały negatywny wpływ na dobrostan i funkcjonowanie osób z mutacją RPE65 w obszarze społecznym i zawodowym przez całe dalsze życie.
Polskie dane dotyczące obciążenia ekonomicznego wynikającego z IRD spowodowanej mutacją genu RPE65 są ograniczone. Na podstawie danych Narodowego Funduszu Zdrowia i ZUS można wnioskować, że pacjenci z IRD generują bezpośrednie koszty medyczne oraz niemedyczne, w tym wydatki z perspektywy społecznej na świadczenia socjalne. Podobnie jak w innych państwach, krótkotrwała absencja oraz przedwczesne opuszczenie rynku pracy przez chorego prowadzi do zmniejszenia produktywności i podaży pracy. Ostatecznie ma to przełożenie na zmniejszenie wielkości wytworzonego produktu krajowego brutto oraz tempa jego wzrostu. Zgodnie z oszacowaniami Światowej Organizacji Zdrowia w Polsce w 2016 roku utrata wzroku z przyczyn innych niż jaskra, zaćma, wady refrakcji oraz zwyrodnienie plamki związane z wiekiem odpowiadała łącznie za 37,1 tys. utraconych lat życia skorygowanych niepełnosprawnością (Disability-Adjusted Life Years – DALY) [73].
Jak wskazują wyniki licznych analiz, duża część kosztów wynika z niezdolności do pracy oraz niesamodzielności osób słabo widzących. W przypadku IRD spowodowanej mutacją RPE65, utrata produktywności chorych i ich opiekunów jest główną składową kosztów całkowitych. Kluczowe jest więc wdrożenie strategii wspomagających osoby niedowidzące oraz niewidome w utrzymaniu się na rynku pracy. Jednoznacznie wiąże się to z zapewnieniem dostępu do technologii mogących zmniejszyć liczbę przypadków ślepoty i zaburzeń widzenia, co przełoży się na zmniejszenie obciążenia systemu opieki zdrowotnej, społecznej oraz poprawę jakości życia chorych.

OŚWIADCZENIE

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
Przygotowanie artykułu zostało częściowo sfinansowane w ramach zlecenia Novartis Poland sp. z o.o. dla firmy Health-Quest Sp. K. Sp. z o.o. (PL2009154057).

Piśmiennictwo

1. Duncan JL, Pierce EA, Laster AM i wsp. Inherited Retinal Degenerations: Current Landscape and Knowledge Gaps. Transl Vis Sci Technol 2018; 7: 6.
2. Nash BM, Wright DC, Grigg JR, Bennetts B, Jamieson RV. Retinal dystrophies, genomic applications in diagnosis and prospects for therapy. Transl Pediatr 2015; 4: 139-163.
3. Krasodomska K, Lubiński W. Postępowanie w zwyrodnieniu barwnikowym siatkówki – przegląd piśmiennictwa. Pomeranian J Life Sci 2017; 63: 10-14.
4. RetNet. Summaries of genes and loci causing retinal disease. https://sph.uth.edu/retnet/sum-dis.htm#B-diseases [dostęp: 21.07.2020].
5. Cai X, Conley SM, Naash MI. RPE65: role in the visual cycle, human retinal disease, and gene therapy. Ophthalmic Genet 2009; 30: 57-62.
6. Katz ML, Redmond TM. Effect of Rpe65 knockout on accumulation of lipofuscin fluorophores in the retinal pigment epithelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 3023-3030.
7. Jacobson SG, Aleman TS, Cideciyan AV i wsp. Identifying photoreceptors in blind eyes caused by RPE65 mutations: Prerequisite for human gene therapy success. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 6177-6182.
8. Chung DC, Bertelsen M, Lorenz B i wsp. The Natural History of Inherited Retinal Dystrophy Due to Biallelic Mutations in the RPE65 Gene. Am J Ophthalmol 2019; 199: 58-70.
9. Thompson DA, McHenry CL, Li Y i wsp. Retinal dystrophy due to paternal isodisomy for chromosome 1 or chromosome 2, with homoallelism for mutations in RPE65 or MERTK, respectively. Am J Hum Genet 2002; 70: 224-229.
10. Kumaran N, Moore AT, Weleber RG, Michaelides M. Leber congenital amaurosis/early-onset severe retinal dystrophy: clinical features, molecular genetics and therapeutic interventions [published correction appears in Br J Ophthalmol 2019 Jun; 103: 862]. Br J Ophthalmol 2017; 101: 1147-1154.
11. Russell S, Bennett J, Wellman JA i wsp. Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet 2017 Aug 26; 390: 848]. Lancet 2017; 390: 849-860.
12. OrphanNet. Retinitis Pigemntosa. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=EN [dostęp: 22.07.2020].
13. Wang F, Wang H, Tuan HF i wsp. Next generation sequencing-based molecular diagnosis of retinitis pigmentosa: identification of a novel genotype-phenotype correlation and clinical refinements. Hum Genet 2014; 133: 331-345.
14. Nájera C, Millán JM, Beneyto M, Prieto F. Epidemiology of retinitis pigmentosa in the Valencian community (Spain). Genet Epidemiol 1995; 12: 37-46.
15. Haim M. Epidemiology of retinitis pigmentosa in Denmark. Acta Ophthalmol Scand Suppl 2002; 233: 1-34.
16. Peterlin B, Canki-Klain N, Morela V i wsp. Prevalence of retinitis pigmentosa in Slovenia. Clin Genet 1992; 42:122-123.
17. Bocquet B, Marzouka NA, Hebrard M i wsp. Homozygosity mapping in autosomal recessive retinitis pigmentosa families detects novel mutations. Mol Vis 2013; 19: 2487-2500.
18. Haer-Wigman L, van Zelst-Stams WA, Pfundt R i wsp. Diagnostic exome sequencing in 266 Dutch patients with visual impairment. Eur J Hum Genet 2017; 25: 591-599.
19. Stone EM. Leber congenital amaurosis - a model for efficient genetic testing of heterogeneous disorders: LXIV Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2007; 144: 791-811.
20. Bertelsen M, Jensen H, Bregnhøj JF, Rosenberg T. Prevalence of generalized retinal dystrophy in Denmark. Ophthalmic Epidemiol 2014; 21: 217-223.
21. Eisenberger T, Neuhaus C, Khan AO i wsp. Increasing the yield in targeted next-generation sequencing by implicating CNV analysis, non-coding exons and the overall variant load: the example of retinal dystrophies [published correction appears in PLoS One 2014; 9:e108840]. PLoS One 2013; 8: e78496.
22. Vallespin E, Cantalapiedra D, Riveiro-Alvarez R i wsp. Mutation screening of 299 Spanish families with retinal dystrophies by Leber congenital amaurosis genotyping microarray. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 5653-5661.
23. Henderson RH, Waseem N, Searle R i wsp. An assessment of the apex microarray technology in genotyping patients with Leber congenital amaurosis and early-onset severe retinal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 5684-5689.
24. Simonelli F, Ziviello C, Testa F i wsp. Clinical and molecular genetics of Leber’s congenital amaurosis: a multicenter study of Italian patients. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 4284-4290.
25. Coppieters F, Casteels I, Meire F i wsp. Genetic screening of LCA in Belgium: predominance of CEP290 and identification of potential modifier alleles in AHI1 of CEP290-related phenotypes. Hum Mutat 2010; 31: E1709-E1766.
26. Astuti GD, Bertelsen M, Preising MN i wsp. Comprehensive genotyping reveals RPE65 as the most frequently mutated gene in Leber congenital amaurosis in Denmark. Eur J Hum Genet 2016; 24: 1071-1079.
27. Booij JC, Florijn RJ, ten Brink JB i wsp. Identification of mutations in the AIPL1, CRB1, GUCY2D, RPE65, and RPGRIP1 genes in patients with juvenile retinitis pigmentosa. J Med Genet 2005; 42: e67.
28. Zernant J, Külm M, Dharmaraj S i wsp. Genotyping microarray (disease chip) for Leber congenital amaurosis: detection of modifier alleles. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 3052-3059.
29. Seroczyńska M, Grałek M, Kanigowska K. Analiza zmian przyczyn ślepoty i znacznego pogorszenia widzenia u dzieci i młodzieży urodzonych w latach 1974-2004. Med Wieku Rozwoj 2007; 11: 193-216.
30. Nowak MS, Smigielski J, Jurowski P. The prevalence and pattern of retinal diseases in a sample population of older adults in the city of Lodz, Poland. Klinika Oczna 2017; 3: 145-148.
31. Stępień MW, Goś R. Obecny stan wiedzy i perspektywy w leczeniu dziedzicznych schorzeń siatkówki. Okulistyka 2003. Wydanie 1. http://www.okulistyka.com.pl/_okulistyka/index.php?strona=artykul&wydanie=1&artykul=45 [dostęp: 23.0.2020].
32. European Medicines Agency. Luxturna, voretigene neparvovec. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/luxturna#overview-section [dostęp: 23.07.2020].
33. Summary of Product Characteristics. Luxtruna. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/luxturna-epar-product-information_en.pdf [dostęp: 23.07.2020].
34. Władysiuk M (red.) Koszty pośrednie w ocenie technologii medycznych. Metodyka, badanie pilotażowe i rekomendacje. HTA Consulting, Warszawa 2014.
35. Köberlein J, Beifus K, Schaffert C, Finger RP. The economic burden of visual impairment and blindness: a systematic review. BMJ Open 2013; 3: e003471.
36. Frick KD, Roebuck MC, Feldstein JI i wsp. Health services utilization and cost of retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 2012; 130: 629-634.
37. Viriato D, Glen F, Bennett N i wsp. PSS6 What is the lifetime cost of blindness in people with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy in the UK? Value in Health 2019; 22: S886-S887.
38. Javitt JC, Zhou Z, Willke RJ. Association between vision loss and higher medical care costs in Medicare beneficiaries costs are greater for those with progressive vision loss. Ophthalmology 2007; 114: 238-245.
39. Chuvarayan Y, Finger RP, Köberlein-Neu J. Economic burden of blindness and visual impairment in Germany from a societal perspective: a cost-of-illness study. Eur J Health Econ 2020; 21: 115-127.
40. Mapy Potrzeb Zdrowotnych. Mapy dla 30 grup chorób. http://mpz.mz.gov.pl/mapy-dla-30-grup-chorob/ [dostęp: 02.07.2020].
41. Uchwała Rady NFZ. Uchwała Nr 6/2020/III Rady Narodowego Funduszu Zdrowia z dnia 20 marca 2020 r. w sprawie przyjęcia okresowego sprawozdania z działalności Narodowego Funduszu Zdrowia za IV kwartał 2019 r. https://www.nfz.gov.pl/zarzadzenia-prezesa/uchwaly-rady-nfz/uchwala-nr-62020iii,6527.html [dostęp: 20.07.2020].
42. Ernst & Young. Metodyka pomiaru kosztów pośrednich w polskim systemie ochrony zdrowia. Warszawa, 2013.
43. Lafuma A, Brezin A, Fagnani F i wsp. Nonmedical economic consequences attributable to visual impairment: a nation-wide approach in France. Eur J Health Econ 2006; 7: 158-164.
44. Pezzullo L, Streatfeild J, Simkiss P, Shickle D. The economic impact of sight loss and blindness in the UK adult population. BMC Health Serv Res 2018; 18: 63.
45. Cruess AF, Gordon KD, Bellan L i wsp. The cost of vision loss in Canada. 2. Results. Can J Ophthalmol 2011; 46: 315-318.
46. Zakład Ubezpieczeń Społecznych. Opracowania tematyczne. Wydatki na świadczenia z ubezpieczeń społecznych związane z niezdolnością do pracy. https://www.zus.pl/baza-wiedzy/statystyka/opracowania-tematyczne/wydatki-na-swiadczenia-z-ubezpieczen-spolecznych-zwiazane-z-niezdolnoscia-do-pracy [dostęp: 02.07.2020].
47. Chakravarthy U, Biundo E, Saka RO i wsp. The Economic Impact of Blindness in Europe. Ophthalmic Epidemiol 2017; 24: 239-247.
48. Zakład Ubezpieczeń Społecznych. Absencja chorobowa z tytułu choroby własnej osób ubezpieczonych w ZUS wg jednostek chorobowych w 2019 roku. https://psz.zus.pl/kategorie/absencja-chorobowa/absencja-chorobowa-z-tytulu-choroby-wlasnej-osob-ubezpieczonych-w-zus [dostęp: 07.07.2020].
49. Zakład Ubezpieczeń Społecznych. Liczba dni absencji chorobowej w 2017 r. z tytułu opieki nad dzieckiem osób ubezpieczonych w ZUS według wybranych jednostek chorobowych dziecka. Dane uzyskane w dniu 10.01.2019 z Wydziału Badań Statystycznych Departamentu Statystyki i Prognoz Aktuarialnych ZUS.
50. Główny Urząd Statystyczny. Roczne Wskaźniki Makroekonomiczne. https://stat.gov.pl/wskazniki-makroekonomiczne/ [dostęp: 02.07.2019].
51. Zakład Ubezpieczeń Społecznych. Orzecznictwo lekarskie. https://psz.zus.pl/kategorie/orzecznictwo-lekarskie [dostęp: 07.07.2020].
52. Baji P, Golicki D, Prevolnik-Rupel V i wsp. The burden of informal caregiving in Hungary, Poland and Slovenia: results from national representative surveys. Eur J Health Econ 2019; 20: 5-16.
53. Baji P, Farkas M, Golicki D i wsp. Development of Population Tariffs for the CarerQol Instrument for Hungary, Poland and Slovenia: A Discrete Choice Experiment Study to Measure the Burden of Informal Caregiving. Pharmacoeconomics 2020; 38: 633-643.
54. Marques AP, Macedo AF, Hernandez-Moreno L i wsp. The use of informal care by people with vision impairment. PLoS One 2018; 13: e0198631.
55. Green D, Ducorroy G, McElnea E i wsp. The Cost of Blindness in the Republic of Ireland 2010-2020. J Ophthalmol 2016; 2016: 4691276.
56. Mangione CM, Berry S, Spritzer K i wsp. Identifying the content area for the 51-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire: results from focus groups with visually impaired persons. Arch Ophthalmol 1998; 116: 227-233.
57. Mangione CM, Lee PP, Gutierrez PR i wsp. Development of the 25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1050-1058.
58. Brola W, Opara J, Fudala M i wsp. Polska adaptacja i analiza walidacyjna Kwestionariusza Funkcji Wzrokowych (Visual Function Questionnaire VFQ-25) u chorych ze stwardnieniem rozsianym. Wiadomości Lekarskie 2010, 63: 161-170.
59. Levinson JD, Joseph E, Ward LA i wsp. Physical Activity and Quality of Life in Retinitis Pigmentosa. J Ophthalmol 2017; 2017: 6950642.
60. Chaumet-Riffaud AE, Chaumet-Riffaud P, Cariou A i wsp. Impact of Retinitis Pigmentosa on Quality of Life, Mental Health, and Employment Among Young Adults. Am J Ophthalmol 2017; 177: 169-174.
61. Burstedt MS, Mönestam E. Self-reported quality of life in patients with retinitis pigmentosa and maculopathy of Bothnia type. Clin Ophthalmol 2010; 4: 147-154.
62. Sugawara T, Hagiwara A, Hiramatsu A i wsp. Relationship between peripheral visual field loss and vision-related quality of life in patients with retinitis pigmentosa. Eye (Lond) 2010; 24: 535-539.
63. Suzukamo Y, Oshika T, Yuzawa M i wsp. Psychometric properties of the 25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), Japanese version. Health Qual Life Outcomes 2005; 3: 65.
64. Hirneiss C, Schmid-Tannwald C, Kernt M i wsp. The NEI VFQ-25 vision-related quality of life and prevalence of eye disease in a working population. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010; 248: 85-92.
65. Azoulay L, Chaumet-Riffaud P, Jaron S i wsp. Threshold levels of visual field and acuity loss related to significant decreases in the quality of life and emotional states of patients with retinitis pigmentosa. Ophthalmic Res 2015; 54: 78-84.
66. Szlyk JP, Fishman GA, Alexander KR i wsp. Relationship between difficulty in performing daily activities and clinical measures of visual function in patients with retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1997; 115: 53-59.
67. Latham K, Baranian M, Timmis MA i wsp. Relative Difficulties of Daily Living Tasks with Retinitis Pigmentosa. Optom Vis Sci 2017; 94: 317-328.
68. Sainohira M, Yamashita T, Terasaki H i wsp. Quantitative analyses of factors related to anxiety and depression in patients with retinitis pigmentosa. PLoS One 2018; 13:e0195983.
69. Hahm BJ, Shin YW, Shim EJ i wsp. Depression and the vision-related quality of life in patients with retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol 2008; 92:650-654.
70. Brézin AP, Lafuma A, Fagnani F i wsp. Prevalence and burden of self-reported blindness and low vision for individuals living in institutions: a nationwide survey. Health Qual Life Outcomes 2005; 3: 27.
71. Braich PS, Jackson M, Knohl SJ i wsp. Burden and Depression in Caregivers of Blind Patients in New York State. Ophthalmic Epidemiol 2016; 23: 162-170.
72. Rosińczuk J, Szalonka K, Fugowska E, Sikora R. Pomiar jakości życia osób z dysfunkcją narządu wzroku. Niepełnosprawność - zagadnienia, problemy, rozwiązania 2015; 3: 120-142
73. Wysocki MJ, Sakowska I, Car J. Miary obciążeń zdrowotno-społecznych - nowe mierniki sytuacji zdrowotnej ludności. Przegl epidemiol 2005; 59: 125-134.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.